Dementiaa aiheuttava Alzheimerin tauti on kova pähkinä lääkkeiden kehittäjille. Ehkä lääke on jo keksitty mutta se ei tehoa, koska sairaus havaitaan aina liian myöhään.

Teksti: Jani Kaaro

Dementiaa aiheuttava Alzheimerin tauti on kova pähkinä lääkkeiden kehittäjille. Ehkä lääke on jo keksitty mutta se ei tehoa, koska sairaus havaitaan aina liian myöhään.

Julkaistu Tiede -lehdessä 5/2011.Maailman ensimmäisen Alzheimerin taudin diagnoosin sai vuonna 1906 kuolemansa jälkeen nainen nimeltä Auguste Detter. Müncheniläinen lääkäri ja neuropatologi Alois Alzheimer värjäsi Detterin aivot kollegansa kehittämällä menetelmällä ja havaitsi outoja klimppejä ja sykkyröitä. Klimpit olivat amyloidiplakkeja ja sykkyrät tau-proteiinista koostuvia säievyyhtejä. Ne ovat edelleen Alzheimerin taudin tärkeimmät tunnusmerkit. Amyloidin ja taun kertyminen paljastuu vain mikroskoopilla. Jos saisimme käsiimme Alzheimerin tautiin kuolleen potilaan aivot, emme huomaisi niissä muuta poikkeavaa kuin että ne ovat hieman tavanomaista pienemmät ja uurteiltaan korostuneemmat. Aivojen kutistuminen on merkki hermosolujen tuhoutumisesta, joka alkaa muistia ja oppimista säätelevistä alueista ja leviää sieltä aivokuoren alueelle.Suuri kysymys on, miten amyloidi, tau ja hermosolujen tuhoutuminen liittyvät yhteen. 

Plakki on solujen ongelmajätettäNykykäsityksen mukaan amyloidin kertyminen alkaa amyloidin esiasteproteiinista. Sitä voi ajatella pitkänä serpentiininauhana, josta leikkautuu lyhyempiä nauhoja. Kullakin näistä nauhoista eli lyhyistä peptidiketjuista on tehtävänsä hermosolujen viestijärjestelmässä.Alzheimerin taudissa peptidiketjujen pätkiytyminen menee pahasti vikaan. Pätkä nimeltä beeta-amyloidi alkaa monistua pitkiksi nauhoiksi, jotka laskostuvat väärin ja muodostavat liukenemattomia säikeitä. Tämän väärin laskostuneen amyloidin uskotaan olevan hermosoluille myrkyllistä. Solut koettavat päästä siitä eroon työntämällä sen ulkopuolelleen, minne se saostuu laajaksi proteiinikertymäksi, amyloidiplakiksi. – Plakkeja voi ajatella eräänlaisina ongelmajätteen kaatopaikkoina, joissa amyloidi tehdään vaarattomaksi, sanoo molekulaarisen neurobiologian professori Heikki Tanila Itä-Suomen yliopiston A.I. Virtanen -instituutista. Plakki sinänsä ei siis ole vaarallista vaan merkki siitä, että jotakin vaarallista on neutraloitu.

Säievyyhti dementoi yksinkinEntä sitten yhtälön toinen pää, tau? Tau-proteiinit ovat osa hermosolujen tukirakenteita. Tarkemmin sanoen ne toimivat eräänlaisina ratapölkkyinä kiskoissa, joita pitkin rakennemolekyylit kulkevat hermosolujen runko-osasta hentoihin haarakkeisiin. Alzheimerin taudissa tau-molekyylit kuitenkin irtoavat kiskoista ja sotkeutuvat keskenään vyyhdeksi kuin onkimadot rasiassa.Tau-koulukunnan mukaan nämä säievyyhdet ovat todellisia syyllisiä hermosolujen tuhoutumiseen. Väitteelle on perusteensa. Esimerkiksi Alzheimerin tautia harvinaisemmassa otsalohkodementiassa muodostuu vain tau-vyyhtejä, ei lainkaan amyloidiplakkeja. Taut riittävät siis yksinkin aiheuttamaan dementiaa.

Mutta Alzheimerissa molemmatTau- ja amyloidikoulukunnat olivat Heikki Tanilan mukaan pitkään niin kaukana toisistaan, että niiden kannattajat suostuivat tuskin puhumaan toisilleen. Nyt tilanne on lievittynyt, ja nykykäsityksen mukaan Alzheimerin tautiin tarvitaan molemmat tekijät. Koulukuntien lähentymistä ovat edistäneet siirtogeeniset hiiret, joihin on istutettu ihmisen tautigeenejä ja joille voidaan aiheuttaa sekä amyloidiplakkeja että tau-vyyhtejä. Hiiritutkimusten mukaan amyloidi vauhdittaa tau-vyyhtien syntyä mutta tau yksinään ei vaikuta millään tavalla amyloidiin. Ilmeisesti tapahtumaketju alkaa amyloidista, joka polkaisee liikkeelle taun, ja tau puolestaan aiheuttaa hermosolujen kuoleman.

Amyloidin poisto ei parantanutKäsitys amyloidin ja taun yhteydestä ratkaisee, millaisiin Alzheimer-lääkkeisiin pyritään. Viime vuosina lääkkeiden kehittäjät ovat keskittyneet aivojen amyloidikuorman vähentämiseen. Monet tutkimukset amyloidia estävillä tai hajottavilla lääkeaineilla ovat kuitenkin tuottaneet pettymyksen. Tuoreimmat flopit ovat Neurochemin tramiprosaatti ja Myriad Geneticsin tarenflurbiili, jotka estävät beeta-amyloidin muodostumista, ja Elan Pharmaceuticalsin bapineuzumabi, joka hajottaa amyloidiplakkia. Nämä kaikki tehosivat kyllä amyloidiin mutta eivät vaikuttaneet sairauteen ja ovat saaneet jotkut tutkijat kyselemään, onko amyloidi sittenkään oikea kohde.

Ehkä lääkittiin liian myöhäänKaikki eivät kuitenkaan ole valmiita luopumaan amyloidistrategiasta. Samat lääkkeet, jotka ihmisissä ovat epäonnistuneet, ovat toimineet erinomaisesti hiirissä. Heikki Tanilan mukaan tämä voi johtua siitä, että koe-eläimet ovat vielä nuoruuden voimissaan, kun niiden lääkitys aloitetaan, ja tautiin päästään pureutumaan sen varhaisvaiheessa. Sen sijaan kun ihmiset saavat diagnoosin, tauti on saattanut muhia salakavalasti jo parikymmentä vuotta. – Hermosolujen tuho on voinut edetä jo niin pitkälle, ettei sille voida enää tehdä mitään.Toinen kliinisiä tutkimuksia vaivaava ongelma on diagnoosin epävarmuus. Alzheimer-diagnoosi on aina ”todennäköinen” siihen asti, kun se voidaan kuoleman jälkeen varmistaa. Siksi osa lääketutkimuksiin osallistuvista potilaista saattaa sairastaa jotakin muuta dementiaa eikä hyödy lääkkeistä.

Uusiakin lääkekohteita etsitäänEdellä esitetyistä puolusteluista huolimatta amyloiditeoria horjuu, ja sen vuoksi uusia vaikutuskohteita etsitään kiihkeästi. Yksi kohde saattaa olla solujen sokeriaineenvaihdunnan entsyymi glykogeenisyntaasikinaasi 3. Se on eräänlainen puuttuva lenkki amyloidin ja taun välillä: sen vaikutuksesta tau alkaa muodostaa kierresäikeitä, ja se lisää myös amyloidin syntyä esiasteproteiinistaan. Kehitteillä on myös lääkkeitä, jotka vaikuttavat suoraan taun laskostumiseen.

Tärkeintä varhaistaa diagnoosiaMonien mielestä nykyisen Alzheimer-tutkimuksen tärkein tavoite on kuitenkin taudin varhaisempi diagnoosi. Lähes viikoittain julkaistaankin tutkimuksia, joissa tulevia Alzheimer-potilaita koetetaan seuloa erilaisin psykologisin ja kognitiivisin testein, aivokuvin ja verikokein. Näihin syydetään valtavia määriä rahaa, ja ne ovat tuottaneet tuloksiakin. Yksi tärkeimmistä keksinnöistä on Pittsburghin yliopiston tutkijoiden merkkiaine, jonka ansiosta aivoihin plakiksi kertyvä amyloidi näkyy tomografiakuvissa. Lääkärit voivat siis nähdä elävästä potilaasta, miten laajalle plakki on levinnyt ja miten paljon sitä on. Tämä on tärkeää myös lääketutkimuksissa: aivokuvista voi seurata, vähentääkö lääkeaine plakin määrää. Eri asia kuitenkin on, mitä plakki todella kertoo Alzheimerin taudin riskistä tai levinneisyydestä. Tomografiakuvista on nimittäin havaittu, että plakkiamyloidia on myös täysin terveillä ihmisillä, joskin yleensä pienempiä määriä kuin sairailla. 

Sakat pois immunoterapialla

Alzheimerin taudin immunoterapia sai alkunsa, kun tutkijat kokeilivat, voisiko immuunijärjestelmän kouluttaa hyökkäämään aivojen amyloidiplakkien kimppuun. Ensimmäiset tulokset hiirillä olivat ilmiömäisiä. ”Rokote” siivosi proteiinisakat viimeistä myöten. Tulos sähköisti tutkijat, ja jo runsaan vuoden päästä testeissä oli Alzheimer-potilaita. Neurobiologian professori Heikki Tanila sanoo, ettei ole koskaan nähnyt hiirikokeista siirryttävän niin pian ihmiskokeisiin. Vauhtisokeus kostautui. Osa koehenkilöistä kuoli rokotteeseen, ja kuudelle prosentille kehittyi krooninen aivokuume.Huono alku ei kuitenkaan lannistanut. Rokotuksen sijasta on alettu kehittää vasta-aineita, jotka immunisoivat potilaan amyloidia vastaan. Myös tämä lähestymistapa on vähentänyt amyloidiplakkeja hiirillä ja parantanut niiden muistia. Maailmalla on tätä nykyä käynnissä ainakin kolmetoista kliinistä tutkimusta eri yhtiöiden rokotteilla. Kukaan ei silti vielä tiedä, saadaanko näin ihmelääke Alzheimeriin. Jos hermostotuho on edennyt jo niin pitkälle, ettei sitä voi enää korjata, mitä hyvää amyloidien siivoamisella saavutetaan? 

Miksi aivojumppa hidastaa Alzheimeria

Yksi viime vuosien suurista oivalluksista on se, että Alzheimerin taudin hermosolukato tapahtuu aivojen lepotilaverkostossa. Lepotilaverkosto toimii esimerkiksi silloin, kun mielemme vaeltelee tai ajattelemme itseämme. Jos joku esimerkiksi kysyy, olemmeko uteliaita, sosiaalisia tai sisäänpäinkääntyneitä, vastausta miettiessämme aktivoituu juuri lepotilaverkosto. Sen sijaan sen toiminta vaimenee, kun opiskelemme tai pohdimme jotakin älyllisesti vaativaa, ja myös, kun nukumme.Osa tutkijoista pitää mahdollisena, että lepotilaverkoston aktiivisuus on Alzheimerin taudin riskitekijä. Jos tämä pitää paikkansa, aivojumpan puute tai riittämätön nukkuminen voi kerryttää amyloidia aivoihin.

Jani Kaaro on vapaa tiedetoimittaja ja Tiede-lehden vakituinen avustaja.