Ainakin 13 lääketieteen Nobelin palkintoa on saatu hiirten avulla. Nyt biolääketiede tarvitsee suosikkejaan enemmän kuin koskaan. Tarpeen takana ovat ihmisen geenit.


TEKSTI:Petri Riikonen

Sisältö jatkuu mainoksen alla

Sisältö jatkuu mainoksen alla

Ainakin 13 lääketieteen Nobelin palkintoa on saatu hiirten avulla. Nyt biolääketiede


tarvitsee suosikkejaan enemmän kuin koskaan. Tarpeen takana ovat ihmisen geenit.

Julkaistu Tiede-lehdessä

7/2000

Joskus minulla on ikävä hiiriä. Niiden nappisilmäinen, itsetietoinen olemus on oikeastaan ainoa asia, jota kaipaan kuusivuotiselta tutkija-ajaltani. Hiiri herättää minussa - kunnioitusta.

Laboratoriohiiri painaa parikymmentä grammaa. Se mahtuu seisomaan sormelle. Kiinni napattuna tämä vähäinen otus ei kuitenkaan osoita pelkoa vaan närkästystä, etenkin jos se on ryhmänsä pomo. Se yrittää määrätietoisesti irrottautua ja näykkäisee, jos pystyy. Otteesta päästyään se on taas kuin laboratorion omistaja. Se on aivan toista maata kuin lammasmaisen alistuva marsu tai koiramaisen sosiaalinen rotta.

Laboratoriohiiren historia sykähdyttää. 1900-luku oli biolääketieteessä hiirten vuosisata. Ne ovat olleet korvaamattomia tutkittaessa muun muassa syöpää, tartuntatauteja, rokotteita, lääkkeitä, elimistön puolustusjärjestelmää ja geenejä. Ainakin 13:een lääketieteen Nobelin palkintoon pitäisi liittää kunniamaininta hiirille.

Tämä kaikki on kuitenkin ollut vasta alkua. Siimahännän suosio nousee huippuunsa vasta nyt 2000-luvulla. Ihmisen geenit opitaan nimittäin tuntemaan vain hiiren avulla.




Hiiren ansiolistassa lääketieteen nobeleja vuodesta 1928

1928 pilkkukuumeen taudinkulku.


1939 ensimmäisen tehokas mikrobilääke, sulfonamidi.


1943 K-vitamiinin vaikutus.


1945 penisilliini.


1951 keltakuumerokote.


1954 poliorokote.


1975 kasvainvirusten toiminta.


1980 elimistön kudostunnistus.


1984 monoklonaaliset vasta-aineet.


1986 solujen kasvutekijät.


1987 vasta-aineiden muodostuminen.


1996 elimistön virustunnistus.


1997 "hullun lehmän taudin" aiheuttajat, prionit.


(Lähde: www.fbresearch.org/nobels.html)

Tieto on lisännyt suosiota

Miksi juuri hiiri? Osa syistä päti jo viime vuosisadan alussa, mutta lista on pidentynyt tiedon lisääntyessä. Tutkija valitsee hiiren, koska

- se on nisäkäs, elimistöltään ihmisen kaltainen


- se mahtuu pieneen tilaan


- sen elättäminen on halpaa


- se lisääntyy nopeasti


- sitä on helppo käsitellä (hännästä saa hyvän otteen)


- siitä tiedetään jo niin paljon, että tutkimukset on helppo pohjata aiempaan tietoon

- siitä on saatavissa satoja eri tarkoituksiin sopivia kantoja


- sen geenejä osataan muokata


- se osataan kloonata (ks. Tiede 2000 6/98, s. 11)


- sen genomin tiedetään muistuttavan suuresti ihmisen genomia


- sen koko genomin emäsjärjestys on selviämässä (ks. Tiede 2000 6/00, s. 9). Ihmisen lisäksi se on ainoa nisäkäs, jonka tutkimus on näin pitkällä.

Miksi hiiriä ei korvata?

Jo jonkin aikaa esimerkiksi kemikaalien haittojen tutkijat ovat pyrkineet korvaamaan eläinkokeita kudosviljelmin. Tämä on mahdollista, jos tiedetään hyvin tarkasti, millaisia myrkytyksiä on odotettavissa.




Hiiren merkkipaaluja biolääketieteessä

1600-luvulla Englannissa tehdään ensimmäiset tunnetut tieteelliset hiirikokeet. Luonnontutkija Robert Hooke selvittää ilman ominaisuuksia ja lääkäri William Harvey eläinten anatomiaa.

1800-luvun lopulla alkaa hiirten jalostus. Juuri löydetyt Mendelin perinnöllisyyslait innostavat perinnöllisyystutkijoita ja hiiriharrastajia.

1900-luvun alussa hiiri yleistyy koe-eläimenä.


1909 yhdysvaltalainen syöpätutkija Clarence Little alkaa kehittää ensimmäistä sisäsiittoista eli geeneiltään yhtenäistä hiirikantaa.

1921 kehitetään hiirikanta, joka on erityisen altis syövälle.


1937 tärkein siirtoelinten hyljintään vaikuttava geeni löydetään hiirestä.


1939 kansainvälinen komitea alkaa standardoida hiirikantojen ja hiiren geenien nimiä.


1947 radioaktiivisella säteilyllä aletaan aiheuttaa mutaatioita hiirten geeneihin.


1958 hiiren genomia aletaan kartoittaa. Tietoja geenien järjestyksestä kerätään pahvikorteille.

1962 syntyy karvaton hiiri. Myöhemmin havaitaan, että nude-hiiriltä puuttuu kateenkorva ja sen myötä suuri osa immuunijärjestelmää. Niistä tulee syöpätutkijoiden suosikkeja, koska ne eivät hylji niihin siirrettyjä kasvaimia.

1972 havaitaan, että hiiren alkiot voivat selvitä hengissä jäädyttämisestä. Hiirikantoja voidaan siis säilyttää pakastettuina alkioina.

1976 opitaan siirtämään hiireen vieraita geenejä. Saadaan ensimmäiset siirtogeeniset eli transgeeniset hiiret.

1987 opitaan rikkomaan haluttuja hiiren geenejä. Saadaan ensimmäiset poistogeeniset eli knockout-hiiret.

1996 julkaistaan laaja hiiren geenikartta.


1998 hiiriä kloonataan aikuisen hiiren soluista Dolly-lampaan tavoin.


2000 Celera-yhtiö on luvannut selvittää hiiren koko genomin vuoden loppuun mennessä.

(Tärkein lähde: David Malakoff, The Rise of the Mouse, Biomedicine’s Model Mammal, Science 288: 248-253).


Eläimiä koetetaan vaihtaa myös pienempiaivoisiin ja siten - ainakin oletettavasti - vähemmän kärsiviin lajeihin. Biolääketieteessä alkaa olla mahdollista muokata hiirten geenejä niin, että esimerkiksi apinoita voidaan ihmisen taudin tutkimuksessa korvata hiirillä. (Ihmisen taudin jäljittelyä eläimessä kutsutaan muuten taudin eläinmalliksi. Eläinmalli on tarkoin määritelty koejärjestely: esimerkiksi elimistöön levinnyttä lavantautia matkitaan injektoimalla tietynlaisten hiirten vereen tietty määrä tietynlaisia bakteereita ja tutkimalla hiirten sisäelimiä tietyn ajan kuluttua.)

Hiirtä onkin sitten vaikeampi korvata muulla. Sairauksien tutkimuksessa eläinten tilalle pystytään vasta harvoin ottamaan kudosviljelmiä.

Oma kokemukseni on tästä hyvä esimerkki. Kuuden vuoden ajan yritin kehittää hiirteni tilalle soluviljelmää, jossa voitaisiin tutkia lavantautia. Työ jäi yritykseksi. Ilmeisesti tautibakteerien temput eläimen eri solujen kanssa ovat niin mutkikkaita, ettei mikään maljaviljelmä pystynyt jäljittelemään niitä.

Perimmäinen ongelma on siinä, että elimistöstä ei vielä tiedetä läheskään tarpeeksi. Tämän takia esimerkiksi geenien toimintaa ei voida tutkia pelkästään solu- tai edes elinviljelmissä; näin ei koskaan saataisi selville geenien vaikutuksia koko eläimeen.

Labrahiiri ei näe likaa

Nykyajan laboratoriohiiri muistuttaa 1900-luvun alun kantamuotojaan yhtä vähän kuin viritetyimmät rotukoirat epämääräistä kulkupiskiä. Parhaiten muutosta kuvaa se, miten hoitajat ja tutkijat suhtautuvat hiiriinsä.

Isoäidin aikaan hiirilaatikoita säilytettiin tutkimuslaboratorioiden hyllyillä kuin kemikaaleja. Eläimillä oli tauteja ja loisia. Vielä viitisentoista vuotta sitten koe-eläinyksikköä kutsuttiin eläintalliksi ja hiiritiloihin saattoi kävellä suoraan kadulta. Kengät ja takki vain vaihdettiin.

Nykyisin hiirten kasvattamoon mennään sulkujen ja suihkun kautta, steriloiduissa vaatteissa, myssyissä ja kasvosuojaimissa, steriilit hansikkaat käsissä. Hiiret hengittävät steriloitua ilmaa ja möyrivät steriloiduissa kuivikkeissa. Myös niiden rehu ja vesi ovat steriloituja.

Puhtaus takaa sen, ettei hiirillä ole mitään tarttuvia tauteja tai loisia, jotka voivat häiritä kokeita. Toisin sanoen eläinten mikrobiologisen laadun pitää olla hyvä. Näin koetuloksissa on entistä vähemmän niin sanottua biologista vaihtelua ja vähemmillä eläimillä saadaan entistä luotettavampia tuloksia.

Hiiret valitaan geenien perusteella

Yhtä tärkeää kuin puhtaus on hiirten geneettinen laatu. Aikapäiviin biolääketieteilijöille eivät ole kelvanneet mitkä tahansa "valkoiset hiiret". Kokeisiin valitaan hiirikantoja, joiden geneettiset ominaisuudet on jalostettu juuri kyseiseen tarkoitukseen sopiviksi. Esimerkiksi omiin tutkimuksiini valittiin kannat sen perusteella, mikä oli niiden tunnettu herkkyys lavantaudille.

Useimmiten käytetään perimältään mahdollisimman yhtenäisiä hiirikantoja. Tämäkin vähentää mittauksiin tulevaa biologista vaihtelua ja tekee tulokset luotettavammiksi. Yhtenäisiä kantoja on vuodesta 1909 asti tuotettu sisar-veli-siitoksella. Näitä eläimiä kutsutaan sisäsiittoisiksi.

Perimän erot voidaan nykyisin poistaa myös täysin, jos hiiriä kloonataan. Tässä onnistuttiin ensi kertaa kaksi vuotta sitten. Kloonaamalla tuotettaneen tulevaisuudessa esimerkiksi harvinaisimpia muuntogeenisiä kantoja.





Laboratoriohiiri - 24 faktaa

Jalostettu villistä kotihiirestä,


Mus domesticus domesticus.

Satoja jalostettuja kantoja.

Ulkonäkö vaihtelee kannan mukaan karvattomasta valko-, ruskea- tai mustakarvaiseen.

Pituus häntineen 12-14 senttiä.

Paino aikuisena 20-40 grammaa.

Paino vastasyntyneenä 1-2 grammaa.

Sukukypsäksi 1,5-2 kuukauden iässä.

Kantoaika noin 3 viikkoa.

Pentuekoko muutamasta yli


kymmeneen.

Imetysaika noin 3 viikkoa.

Naaras voi hedelmöityä uudelleen heti synnytettyään ja voi teoriassa tuottaa vuodessa jopa 150 poikasta.

Sosiaalinen, viihtyy sisarusryhmissä.

Urokset tarkkoja reviiristään.

Melko heikko näkö mutta tarkka kuulo ja hajuaisti.

Viestii ultraäänin ja virtsaan erittyvin feromonein.

Kaivaa ja kiipeää mielellään.

Aktiivisin yöllä.

Jyrsijä. Etuhampaat kasvavat juurestaan sitä mukaa kuin kärki kuluu.

Kaikkiruokainen.

Tuntokarvoja kuonossa ja turkin seassa.

Karvaton häntä tärkeä lämmön-


haihdutuselin.

Sydämen lyöntitiheys 500-600


kertaa minuutissa.

Verimäärä noin 1 millilitra.


Elinikä 0,5-3 vuotta.

(Tärkein lähde: Timo Nevalainen, Ulla-Marjut Jaakkola, Tarja Kohila ja Jorma Pudas (toim.), Rottia, tutkijoita, tuloksia. Koe-eläinkurssin oppikirja, FinLAS ry, Yliopistopaino, Helsinki 1996)

Uusimmat hiiret haitekkiä

Koko 1900-luvun ajan kehitys johti perimältään yhä tarkemmin tunnettuihin hiirikantoihin. Sama suuntaus jatkuu.

Muita hiirialan trendejä ovat:

- Kemikaalien haittoja tutkittaessa hiirten (ja muiden eläinten) käyttö vähenee.


- Geenien

toiminnan tutkimuksessa hiirten tarve lisääntyy. Muuntogeenisten hiirikantojen määrä kasvaa rajusti.


- Hiirten elinolotkin ovat yhä tärkeämmät, koska monet uusista muuntogeenisistä kannoista ovat hyvin herkkiä.

- Hiirten laatuvaatimukset tiukentuvat yhä.


- Hiiristä tulee keskimäärin yhä kalliimpia.


Tavallisimpien kantojen hiiret maksavat muutaman kympin, mutta syöpätutkimuksiin sopivat

karvattomat nude-hiiret maksavat Science-lehden mukaan nykyisin 150-500 markkaa ja muuntogeeniset hiiret

700-100 000 markkaa.

Yhä "ihmismäisempiä" hiiriä

Ylivoimaisesti suurin trendintekijä on ihmisen genomin tutkimus.

Koska hiiri on perimältään riittävän lähellä ihmistä, valtaosa työstä tehdään käytännössä hiirillä.

Nykymenetelmillä osataan rikkoa hiirestä juuri haluttu geeni, ja saaduista poistogeenisistä eli knockout-hiiristä voidaan päätellä geenin vaikutuksia. Tällä tavoin tuotetaan lähivuosina ja -vuosikymmeninä valtava määrä hiirikantoja. Niitä kaikkia ei onneksi tarvitse ylläpitää kasvattamoissa, vaan kantoja osataan nykyisin säilyttää pakastettuina alkioina. Ne sulatetaan henkiin ja istutetaan sijaisemon kohtuun, kun tarve tulee.

 Hiiriin pystytään myös siirtämään periaatteessa mitä geenejä tahansa. Siirtogeenisistä eli transgeenisistä hiiristä saadaan esimerkiksi uuden ajan eläinmalleja ihmisen sairauksille. Perinnäinen eläinmalli kehitettiin etsimällä eläimen tauti, joka lähimmin muistutti tutkittavaa ihmisen tautia. Geenimuuntelu antaa mahdollisuuden ihmistautien tarkkaan matkimiseen.

Hiirten kannalta uutuuksissa on huonot ja hyvät puolensa. Geenien poistaminen ja tautimallit tietävät osalle siimahännistä sairauksia. Toisaalta tuottajat ja käyttäjät kohtelevat vaateliaita ja hinnakkaita jyrsijöitään kuin silmäteräänsä.

Petri Riikonen on lehden toimitussihteeri. Hän on koulutukseltaan mikrobiologi ja tutkija. Ennen ammatin vaihtoa hän tutki Kansanterveyslaitoksessa salmonellabakteerien aiheuttamaa lavantautia. Hän on kirjoittanut yhdessä koe-eläinbiologi Paula Hirsjärven ja eläinlääkäri Hillevi Niirasen kanssa kirjan Pureeko se? Koe-eläimen käyttäjän opas (Yliopistopaino 1991).

Perustietoa koe-eläimistä ja niiden käytön etiikasta voit lukea Kuopion yliopiston Valtakunnallisen koe-eläinkeskuksen nettikoosteesta www.uku.fi/~tnevalai/valjaissa/index.html Eläimet tieteen valjaissa

Sisältö jatkuu mainoksen alla