Lääke sujahtaa kohdeproteiiniinsa kuin avain lukkoon. Tässä tapauksessa lukko vain on niin mutkikas, että avaimen suunnitteluun tarvitaan tietokonetta.


TEKSTI:Tommi Nyrönen

Sisältö jatkuu mainoksen alla

Sisältö jatkuu mainoksen alla

Lääke sujahtaa kohdeproteiiniinsa kuin avain lukkoon.
Tässä tapauksessa lukko vain on niin mutkikas, että avaimen
suunnitteluun tarvitaan tietokonetta.

Julkaistu Tiede-lehden numerossa 3/2002


 

 





Näin lääke sovitetaan proteiiniin

u-tunut dna:han peräkkäisinä emäksinä, esim. GGACTTTTGG...

- Proteiinin valmistamiseksi tieto kopioituu lähetti-rna:ksi tiettyjen sääntöjen mukaan. Esim. G:stä tulee C.

- Jokainen kolmen emäksen ryhmä valmistaa yhden aminohappomolekyylin. Peräkkäin kytkeytyneet aminohapot muo-dostavat proteiinin.

- Proteiini laskostuu sykeröksi, jonka muodoista sen toiminta riippuu. Tautia aiheuttava geenivirhe voi tuottaa proteii-nin, joka laskostuu väärin.


Uusien lääkemolekyylien etsintä tulee entistä helpommaksi, kiitos suunnittelumenetelmien, jotka perustuvat molekyylien rakenteeseen.

Tietotekniikan ja molekyylimallinnuksen kehityksen ansiosta tietokoneella voidaan suunnitella lääkemolekyyli, joka tekee juuri sen mitä pitääkin - eikä mitään turhaa tai haitallista.

Suunniteltujen lääkkeiden valmistaminen ja testaaminen vaativat kuitenkin niin pitkän ajan, että nykyisiä atomi atomilta rakennettuja lääkkeitä saadaan käyttöön aikaisintaan vuonna 2010.

Tiedossa jo yli 5 000 lääkkeiden vaikutuskohdetta

Lääkeaineet vaikuttavat tavallisesti solujen reseptoreihin tai elimistön entsyymeihin, jotka ovat molemmat proteiineja.

Esimerkiksi monissa kipulääkkeissä käytettävä ibuprofeiini estää syklo-oksigenaasi-entsyymin toimintaa, mikä puolestaan vähentää kipureseptoreiden viestinnässä tarvittavien kemikaalien ja prostaglandiineiksi kutsuttujen hormonien tuotantoa.


Näin kipuaistimus heikkenee.





Tavallisesti lääke vaikuttaa tarttumalla elimistön vialliseen proteiiniin ja muuttamalla sen toimintaa. Ihanteellinen lääke tekee vain tämän; se ei häiritse terveitä proteiineja eikä aiheuta muita sivuvai-kutuksia. Tähän asti on oltu onnellisia, jos on löydetty yksi sairauteen vaikuttava proteiini ja jokin siihen kohtuullisesti tehoava lääkeaine.


Nyt pystytään seulomaan kerralla proteiinien ja lääkemolekyylien koko arsenaalia ja valitsemaan parhaat. Tämä johtuu molekyylibiologian, tieto-tekniikan ja proteiinien rakennetutkimuksen edistymisestä.


Seulotaan elimistön koko proteiinivalikoimaa. Tätä kultakaivosta on päästy louhimaan tutkimalla geenejä.


Tietty geeni tuottaa tiettyä proteiinia. Kun tunnetaan geenin dna:n emäsjärjestys, voidaan päätellä myös vastaavan proteiinin perusrakenne. Kuten dna, proteiinikin on rihma, joka koostuu peräkkäisistä rakennuspalikoista, ja geenin tiettyä palikkaa vastaa aina proteiinin tietty palikka.


Viime vuosina ihmisen ja monen muun eliön koko perimä on selvitetty, eli niiden kaikkien geenien emäsjärjestys on määritetty.


Tämän tiedon perusteella kokonaisista genomeista on tehty kirjastoja:


- Sähköisissä kirjastoissa dna:n emäsjärjestys on luetteloina, joista geenejä vertaillaan tietokoneella bioinfor-matiikan keinoin. Geenien tuottamia proteiineja vertaillaan vastaavaan tapaan.


- Biokemiallisissa kirjastoissa itse dna on pilkottu ja järjestelty geeneittäin koeputkiin. Geenejä vertaillaan dna-siruilla, joihin dna kiinnitetään mikro-skooppisina pisaroina. Näin tutkitaan esimerkiksi, mitkä geenit toimivat terveessä ja mitkä sairaassa solussa. Tässä selviää myös sairaalle solulle ominainen proteiinivalikoima.


Sovitetaan lääke proteiiniin.


Lääkemolekyylin ja proteiinimolekyylin muodot osa-taan nyt sovitella toisiinsa niin, että lääke tarttuu ja vaikuttaa mahdollisimman tehokkaasti.


Proteiinin kolmiulotteinen muoto voidaan selvittää modernein fysikaalisin mittauslaittein: röntgen-kristallografialla tai ydinmagneettiresonanssi-spektroskopialla.


Toinen mahdollisuus on seuloa sähköisiä kirjastoja tietokoneella ja etsiä samansukuisia proteiineja, joiden muoto jo tunnetaan.


Yleensä lääkemolekyyli on proteiinimolekyyliä paljon pienempi, joten sen muoto on helppo selvittää.



Lääkemolekyylin tarttumista voi tutkia tietokoneen moderneilla mallinnusohjelmilla, joissa kolmiulo-tteista proteiinin ja lääkkeen mallia sovitellaan toisiinsa. Näin voidaan myös räätälöidä ihanteellinen lääkkeen muoto.



Aiemmin ei tiedetty paljonkaan siitä, missä kohdassa solua lääkeaine vaikuttaa. Vuonna 1980 näitä vaikutuskohteita tunnettiin 150. Määrä on eri eliöiden genomien selvittämisen myötä kuitenkin kasvanut huimasti, sillä nyt on tiedossa jo yli 5 000 vaikutuskohdetta. Ihmisen genomin toimintaa selvitetään yhä tarkemmin, ja mahdollisia lääkeaineiden vaikutuskohteita tunnetaan lähivuosina ehkä jo 10 000.

Nykyiset lääkkeet perustuvat vasta noin 450 lääkeainekohteeseen.

Lääkemolekyylin toiminta riippuu sen muodosta

Vaikka tietoa on paljon, uusien lääkkeiden kehitys on varsin visaista. Vain viisi prosenttia lääkeaine-ehdokkaista etenee edes eläimillä tehtäviin hoitokokeisiin saakka. Niistäkin vain pari prosenttia sopii lopulta lääkkeiksi. On arvioitu, että jopa 75 prosenttia lääkkeiden hinnasta johtuu epäonnistuneiden lääkekehityshankkeiden kustannuksista.

Elimistön proteiineihin vaikuttavat lääkemolekyylit ovat yleensä pieniä synteettisiä molekyylejä. Molekyylit pyritään suunnittelemaan siten, että ne hidastavat tai kiihdyttävät jonkin tietyn proteiinin toimintaa. Lääke voi esimerkiksi sitoutua entsyymin aktiiviseen kohtaan, jolloin se estää entsyymin säätelemän kemiallisen reaktion.

Lääkeainesuunnittelussa tutkitaan erityisesti proteiineja, joiden kolmiulotteinen rakenne voidaan selvittää kokein tai ennustaa mallintamalla. Protein Data Bankissa eli PDB-proteiinitietokannassa on tätä nykyä yli 13 000 proteiinirakennetta, jotka jakautuvat proteiiniperheisiin. Proteiiniperheen jäsenet ovat yleensä kolmiulotteiselta rakenteeltaan samankaltaisia, ja siksi ne myös toimivat samantapaisesti.

Proteiinien kolmiulotteinen rakenne eli muoto kertoo molekyylin toiminnasta enemmän kuin aminohappojärjestys. Muodoltaan samanlaiset proteiinit voivat biokemiallisesti toimia samankaltaisesti, vaikka niiden aminohappojärjestykset poikkeaisivat toisistaan yli 80 prosenttia.

Kun proteiiniperheen yhden jäsenen rakenne on selvitetty, voidaan muiden samaan perheeseen kuuluvien proteiinien rakenne ennustaa mallintamalla. Tietokoneen avulla tehtävä mallintaminen nopeuttaa tutkimusta, sillä tärkeiden proteiinien aminohappojärjestyksiä tunnetaan kymmeniä kertoja enemmän kuin sellaisia proteiinirakenteita, jotka on jo ehditty määrittää kokein.

Kuin kokoaisi kolmiulotteista kemiallista palapeliä

Lääkekehityksen työsarkana on rakentaa pieniä molekyylejä, jotka vaikuttavat valikoivasti juuri haluttuihin elimistön molekyyleihin. Tutkijoiden tavoitteena on muun muassa ymmärtää, mitkä rakenteelliset ja kemialliset ominaisuudet ovat avainasemassa biomolekyylien toiminnassa.

 





Noin sata merkittävää tautia huutaa lääkkeitä. Tuotekehittely painottuu suuren potilasmäärän sairauksiin, kuten sydän-tauteihin, syöpiin ja aivoja rappeuttaviin sairauksiin.


osteoporoosi, liikalihavuus, krooninen kipu:
- hoito on epätyydyttävä
- taudin perusmekanismia ei tunneta; osa potilaista ei saa apua nykylääkkeistä - valtavat markkinat.


• Dementiat, syöpätaudit:
- hoito puuttuu tai on epätyydyttävä
- väestön ikääntyminen takaa suuret markkinat.


• MS-tauti, epilepsia, Parkinsonin tauti, psoriasis:
- ei parantavaa hoitoa
- pienet markkinat, korkea hinta.


• Muistin ja psyyken hienosäätö, miehen vaihdevuodet, impotenssi:
- hoito puuttuu tai on epätyydyttävä
- lifestyle-lääkkeiden kysyntä kasvaa elintason myötä
- suuret markkinat.


Jukka Ruukki

Lääkemolekyyliin rakennetaan kemialliset vastakappaleet, jotka tunnistavat proteiinin sitoutumiskohdassa olevat aminohapot. Kun tällainen molekyyli törmää elimistössä kohdeproteiiniin, se hakeutuu automaattisesti proteiinin sitoutumiskohtaan, koska siihen kiinnittyminen on sille energeettisesti edullista.

Hyvin suunnitellun lääkeainemolekyylin sitoutumista kohdeproteiiniin voisi verrata villakäsineen pukemiseen. Jos käsine on hieman liian pieni, se kykenee joustamaan jonkin verran, mutta ei rajattomasti. Se istuu napakasti nimenomaan viisisormiseen käteen: kuusi- tai seitsemänsormiselle se olisi erittäin epämukava. Vasemman käden käsine myös istuu huonosti oikeaan käteen.

Tommi Nyrönen on biokemisti, joka tutkii Tieteen tietotekniikan keskuksessa CSC:ssä lääkeaineiden suunnittelua. CSC:n hanke on juuri saanut Tekesin Lääke2000-ohjelmasta rahoituksen kolmeksi vuodeksi.


 


Hankkeen kotisivu on osoitteessa www.csc.fi/proj/drug2000

Sisältö jatkuu mainoksen alla