Mitä yhteistä on sormen tai hampaan kehityksessä ja syövän estämisessä?

Kaikissa tarvitaan apoptoosia eli ohjelmoitunutta solukuolemaa. Nobel-palkittu aihe on yksi nykytieteen kuumimmista.


TEKSTI:Jani Kaaro

Sisältö jatkuu mainoksen alla

Mitä yhteistä on sormen tai hampaan kehityksessä ja syövän estämisessä?

Sisältö jatkuu mainoksen alla

Kaikissa tarvitaan apoptoosia eli ohjelmoitunutta solukuolemaa. Nobel-palkittu aihe on yksi nykytieteen kuumimmista.

Julkaistu Tiede-lehdessä

8/2002

Tietokoneruudulle piirtyy jyrkkiä laaksoja ja teräviä vuoria. On mieluisaa kuvitella lumiset huiput ja rinteille vehreä metsä, kun Viikin Biotekniikan insituutin ulkopuolelle laskeutuu talvinen pimeys. Evoluutiobiologi Jukka Jernvall kumartuu tietokoneen ääreen ja näyttää, mitä ruudulla itse asiassa tapahtuu: siinä kasvaa hiiren poskihammas. Vuoret ovatkin purupinnan neljä nystermää.

  on kehittynyt useampi nystermä.

- Hampaat ovat tavallaan eläviä fossiileja heti ikenistä esiin putkahtaessaan, Jernvall kuvailee. Hampaiden muoto ei nimittäin elämän aikana juuri muutu, ja ne näyttävät samalta vielä fossiileinakin. Muinaisnisäkkäiden hampaat ovat säilyneet paremmin kuin luut, joten hampaita vertailemalla on hyvä seurata, miten evoluutio rakentaa uusia muotoja.

Evoluution tutkijan on myös hyvä ymmärtää, miten muodot syntyvät alkion kehittyessä. Siksi Jernvall on perehtynyt hampaan kasvuun - ja siinä tärkeään apoptoosiin eli solujen itsemurhaan.




Apoptoosi:

solun itsemurha, ohjelmoitunut solukuolema. Elimistön normaali toiminta edellyttää, että soluja kuolee säädellysti koko ajan.


Turhien solujen pitää kuolla

Geenit ohjaavat hampaiden syntyä tarkoin. Jos nystermät sijoittuisivat väärin, eläin ei pystyisi pureskelemaan eikä eläisi pitkään. Jernvall on luonut hampaan muodostumisesta tietokonemallin yhdistämällä tiedot geenien toiminnasta maantieteilijöiden käyttämään paikkatietojärjestelmään.  Mallista käy ilmi, missä hampaan osissa kehitystä säätelevät geenit toimivat ja miten vilkkaasti.

Tietokoneruudulle ilmestyy keltainen läiskä. - Se on signaalikeskus, josta lähtee käskyjä muille soluille, Jernvall opastaa. Keskukset muodostuvat tulevien nystermien kohdalle, ja kohta läiskiä onkin neljä. Hampaiden "vuorenhuiput" syntyvät ensin. Kun huippu on valmis, jakautuvien solujen rintama laskeutuu lumivyöryn tavoin muodostaen rinteet ja ja syventäen tasankoja.

Sitten huippujen keltaisuus alkaa vähitellen himmetä, ja lopulta väri häviää kokonaan. - Signaalikeskusten solut tekivät itsemurhan, Jernvall selittää. Niitä ei enää tarvittu, joten ne virittivät itsensä kuolemaan.




Apoptoosia tarvitaan

• Alkionkehityksessä elimistön muotou-tumiseen. Esimerkiksi sormet jäisivät kiin-ni toisiinsa, ellei niiden välistä kuolisi soluja.

• Uusimaan soluja elimistössä. Vanhoja soluja kuolee, jotta uudet mahtuvat tilalle.

• Elimistön puolustukseen. Puolustussolut antavat itsemurhakäskyjä esimerkiksi vi-rusten saastuttamille soluille.

• Kurinpitoon elimistössä. Syöpäsoluiksi muuttuvien solujen pitää tappaa itsensä, jottei kehittyisi kasvainta. Samoin immuu-nipuolustuksessa jo toimineiden solujen pitää tuhota itsensä, jotteivät ne hyök-käisi omaa elimistöä vastaan.


Tapaturmainen nekroosi eri asia

Solujen itsetuhon näkee omin silmin, jos katsoo kasvavaa hammasta mikroskoopilla. Nystermien signaalikeskusten solut ovat kutistuneita ja tiivistyneitä. Solukalvot ja soluhengitys kuitenkin toimivat edelleen. Tuma on hajonnut kupliksi, jotka sisältävät pieniä dna:n kappaleita. Lopulta solu hajoaa pieniksi palasiksi ja syöjäsolut ahmivat riekaleet, mutta paikalle ei riennä muita puolustussoluja, joten tulehdusreaktiota ei synny. Jernvallin mukaan nämä ovat tyypillisiä apoptoosin eli ohjelmoituneen solukuoleman tunnusmerkkejä.

Sen sijaan tapaturmaista kuolemaa seuraava nekroosi on lähes päinvastainen tapahtumaketju. Nekroottiset solut turpoavat, solukalvot hajoavat, ja soluhengitys loppuu saman tien. Seuraa tulehdusreaktio, kun kuolevista soluista vuotavat kemikaalit houkuttelevat paikalle laumoittain valkosoluja.

Nekroosissa solu kuolee hallitsemattomasti, mutta apoptoosi on järjestynyt ja hienovarainen - eräänlainen molekyylitason eutanasia.

Soluja kuolee apoptoottisesti joka hetki kaikkialla elimistössämme. Ilmiö on yhtä yleinen kuin solujen jakautuminen. Apoptoosi lienee periytynyt evoluutiossa jo eläinkunnan yhteisiltä kantamuodoilta, sillä tapahtumaketju on samankaltainen esimerkiksi sukkulamadossa ja ihmisessä. Madon soluissa tapahtumaan vain osallistuu harvempi proteiini. Myös kasveilla tavataan ohjelmoitunutta solukuolemaa, joka suuresti muistuttaa eläinsolujen apoptoosia.






Apoptoosin evoluutio: jo yksisoluiset oppivat tempun

Apoptoositutkimuksen ehkä omalaatuisimpia löy-töjä on ollut se, että aivan terve solu menee apoptoosiin, jos se ei saa viestejä muilta soluilta. Näin käy esimerkiksi hiiren hampaan muotou-tumista säätelevän signaalikeskuksen soluille.

- Signaalikeskuksen soluilta puuttuu osa resep-toreista, joilla ne voisivat ottaa muiden solujen viestejä vastaan, kertoo hampaiden kehitystä tutkiva Jukka Jernvall Helsingin yliopistosta. - Ne ovat siis tavallaan kuuroja.

"Yksinäisyysvaikutuksen" luulisi todistavan, että apoptoosi on monisoluisten eliöiden heiniä. Yksi-näisyyttään apoptoosiin menevä yksisoluinen ei nimittäin kuulosta kovin pitkäikäiseltä lajilta.

Ranskalaisen Jean Claude Ameisenin hiljattaiset tutkimukset kuitenkin viittaavat siihen, että evo-luutio voi rakentaa apoptoottisen mekanismin myös yksisoluisiin eliöihin. Ilmeisesti apoptoosi ke-hittyikin jo ennen monisoluisten eliöiden ilmaantumista.

Ameisenin ryhmä tutki yksisoluista trypano-sooma-alkueläintä, joka tropiikissa aiheuttaa ihmisille sydäntä vahingoittavaa kuumetautia. Kun trypanosoomia elätettiin liian harvana viljelmänä, lähes kaikki menivät samanaikaisesti apoptoosiin. Nekin siis tarvitsivat toistensa viestejä mutteivät enää "kuulleet" niitä. Vastaavaa havaittiin myös muilla trypanosoomalajeilla, eräällä yksisoluisella ripsieläimellä ja väljiä soluyhteisöjä muodostavilla limasienillä.

Juuret bakteereissa?

Ameisen uskoo myös löytäneensä apoptoottisen mekanismin lähteen - bakteerien ja niiden sisässä toimivien pienten dna-renkaiden eli plasmidien valtataistelusta. Plasmidin ylläpito kuluttaa baktee-rin energiaa, ja siksi bakteerit pyrkivät pääse-mään plasmideistaan eroon, elleivät ne osoittaudu elintärkeiksi.

Monet bakteerit erittävät myrkkyjä tappaakseen muita bakteereita ja saadakseen lisää elintilaa. Samalla niiden on tuotettava itseään varten vastamyrkkyä. Ameisen näkee tässä eräänlaisen riisutun version apoptoottisesta estäjä-laukaisija-mekanismista.

Myös bakteerin sisään sujahtanut plasmidi tuottaa sekä myrkkyä että vastamyrkkyä, mutta myrkky on näistä yhdisteistä pitkäikäisempi. Jos bakteeri poistaa plasmidin, vastamyrkyn vaikutus loppuu ensin ja bakteeri kuolee. Tämä muistuttaa apoptoosin laukaisua.

  teorian mukaan solun ja mitokondrion välille kehittyi samanlainen riippuvuus kuin plasmidin ja bakteerin välille. Ajan mittaan solu on oppinut säätelemään riippuvuuttaan esimerkiksi siirtämällä apoptoosin estäjiä ja laukaisijoita tuottavat geenit mitokondriosta omaan tumaansa.

Ameisenin teoria on saanut laajaa kannatusta. Tulevaisuudessa ratkaisevaksi saattaa osoit-tautua kasvien apoptoosin tutkimus. Kasvisoluis-sa on nimittäin mitokondrioiden lisäksi viher-hiukkasia, jotka nekin olivat alun alkaen bakteereita. Olisi tavallaan oikeudenmukaista, jos apoptoosin alkuperä varmistuisi kasveista, sillä termi "apoptoosi" tarkoitti alun perin lehtien putoamista ja se lainattiin kasvitieteestä.


Elämä ja kuolema tasapainossa

Apoptoosin yksityiskohtia on tutkittu huiman menestyksekkäästi siitä lähtien, kun apoptoosin ymmärrettiin vaikuttavan monien sairauksien taustalla.

Jos solu esimerkiksi uhkaa muuttua villisti jakautuvaksi syöpäsoluksi vaikkapa altistuttuaan säteilylle, solu laukaisee apoptoosin ja tuhoaa itsensä.

Professori John Eriksson Turun yliopistosta muistuttaa, että syöpäsoluja syntyy kehossamme jatkuvasti. Apoptoosin ansiosta ne eivät kuitenkaan yleensä kehity syöväksi. Erikssonin tutkimusryhmä yrittää selvittää, miksi jotkin syöpäsolut kuitenkin välttävät ohjelmoituneen itsetuhonsa ja alkavat lisääntyä.

- Jokaisessa solussa apoptoosia säätelee eräänlainen "jinin ja jangin" tasapaino, Eriksson kertoo. Soluissa on useita tekijöitä, jotka voivat laukaista apoptoosin, ja toisaalta useita molekyylejä, jotka estävät sitä.

Muun muassa Bax-proteiini yrittää koko ajan käynnistää apoptoosia, mutta Bcl-2-proteiinit panevat kampoihin. Kun solu altistuu esimerkiksi säteilylle tai syöpää aiheuttaville kemikaaleille, se alkaa valmistaa niin paljon Baxia, että Bcl-2:t eivät enää pysty estämään apoptoosin laukeamista. Toisaalta jos Bcl-2-proteiineja on liikaa, apoptoosi estyy ja syöpäsolu jääkin henkiin. - Juuri tällainen tilanne näyttää vallitsevan monissa syöpäsoluissa, Eriksson huomauttaa.

Mitokondriot ohjaavat apoptoosia

Voiman ja vastavoiman epätasapaino on kuitenkin vasta ohjelmoituneen solukuoleman ensilaukaus. Seuraavaksi taistelukenttä siirtyy mitokondrioihin, jotka ovat solun energiantuottajia ja apoptoosin ehkä tärkeimpiä ohjauskeskuksia.

Apoptoosin laukaisijoita, kuten Bax-proteiineja, esiintyy lähinnä mitokondrioiden pinnalla. Kun laukaisijat ovat päässeet niskan päälle, ne vapauttavat mitokondriosta sytokromi c:tä solulimaan. Tästä alkaa mutkikas ketjureaktio, jossa sytokromi c tarrautuu ensin kiinni apoptoosia aiheuttavaan APAF-1-proteiiniin ja niiden yhteisesti muodostama proteiinikompleksi aktivoi prokaspaasi 9:n, joka puolestaan aktivoi kaspaasi 3:n. - Vasta kaspaasi 3 on varsinainen likaisen työn tekijä, joka hajottaa solun, sanoo Eriksson. Solun itsemurha on siis pitkän ja mutkikkaan tapahtumasarjan tulos.

Maailmalla on monta kilpailevaa tutkimusryhmää, jotka yrittävät selvittää mitokondrioiden roolia apoptoosissa. Yhtä niistä johtaa suomalainen Anna-Liisa Nieminen Yhdysvaltain Case Western Reserve Universityssa.

- Sytokromi c on soluhengitykselle ja elämälle välttämätön proteiini, joka sijaitsee mitokondrioiden sisässä, Nieminen kertoo. Solulimaan tultuaan sytokromi c näyttää kuitenkin olevan yksi tärkeimmistä kuoleman proteiineista. - Tärkeä kysymys onkin, miten se pääsee ulos mitokondrioista.

Niemisen mukaan maailmalla on kaksi koulukuntaa, joista toisen mukaan apoptoosia laukaisevat proteiinit tekevät mitokondriota ympäröiviin kalvoihin reiän ja toisen mukaan kalvot repeävät, koska mitokondrio turpoaa. Kumpikin teoria on tieteellisesti osoitettu päteväksi, eli ne edustanevat solun kahta eri strategiaa. Erimielisyydet koskevat lähinnä sitä, onko jompikumpi niistä ensisijainen vai ovatko ne ominaisia apoptoosin eri lajeille.

Ensin solu pyrkii korjautumaan

Solut eivät syöksy itsetuhoon halukkaasti vaan yrittävät pelastautua siltä. Jos dna:han syntyy kopiointivirheitä, jotka voisivat johtaa syövän kehittymiseen, solu voi yrittää korjata virheet ja voittaa lisäaikaa elämälleen. Tämä tapahtuu p53-proteiinin avulla.

- Terveessä solussa p53-proteiinia syntyy koko ajan. Se kuitenkin pilkkoutuu jatkuvasti, joten se ei ole toimintakykyinen, kertoo John Eriksson. Vasta kun dna:han syntyy virheitä, p53:n pilkkoutuminen lakkaa ja tämä pysäyttää solun jakautumissyklin. Proteiini siis tavallaan ajaa solun varikolle korjausta varten. Jos p53 pystyy korjaamaan dna:n vauriot, solu jatkaa elämäänsä. Jos vauriot ovat liian suuria, solu menee apoptoosiin lisäämällä apoptoosin laukaisijoiden valmistusta estäjien kustannuksella.

Sen sijaan jos p53 ei toimi oikein, syövän riski on suuri. Monien syöpien taustalta onkin löydetty p53-proteiinin mutaatioita tai säätelyhäiriöitä. Ne ovat ominaisia etenkin aggressiivisesti eteneville syöville, joihin esimerkiksi kemoterapia tepsii huonosti. Nykyisin p53 lieneekin maailman tutkituimpia proteiineja.

 avoin: miten väärinkopioituneet solut välttävät apoptoosin?

Reseptorissa käydään kaksintaistelu

Eräs osaselitys syöpäsolujen sitkeähenkisyyteen saattaa olla Erikssonin tutkimusryhmän käsissä, mutta tarkka mekanismi on vielä arvoitus.

Eriksson on keskittynyt tutkimaan apoptoosin nopeinta muotoa, jossa itsetuho iskee "kuin nappia painamalla". Yleensä tuhoviesti tulee solun tumaan, mutta tässä tapauksessa prosessi käynnistyy suoraan solukalvolta.

Tällainen apoptoosi alkaa jokaisen solun pinnalla esiintyvistä kuolonreseptoreista eli Fas-reseptoreista ja kuoleman viestinviejistä, joita kutsutaan Fas-ligandeiksi. Kun syöpäsolun kimppuun hyökkää elimistöä puolustava immuunijärjestelmän solu, se yrittää työntää Fas-ligandin syöpäsolun kuolonreseptoriin. - Kuin panisi avaimen reikään, Eriksson kuvailee. Jos kaikki sujuu kuten pitää, syöpäsolu saa viestin: "tuhoa itsesi".

- Syöpäsolulla on kuitenkin kokonainen patteristo keinoja apoptoosin välttämiseen, Eriksson kertoo. Toisinaan voi käydä niin, että immuunisolu ja syöpäsolu kiinnittyvät yhtaikaa toistensa kuolonreseptoriin. Silloin kysymys on siitä, kumpi ehtii laukaista kuolonviestin ensin. - Se on todellinen molekyylitason high noon, Eriksson naurahtaa viitaten lännenelokuvien kaksintaisteluihin.

Kieroin solu alkaa kasvaa lisää

Syöpäsolulla on vieläkin kierompia temppuja. Kaikkien solujen elämä riippuu siitä, että ne saavat jatkuvasti viestejä elimistön uusiutumista sääteleviltä kemikaaleilta, kasvutekijöiltä. Solussa toimii useita eri viestipolkuja, joissa molekyylit ojentavat kasvusignaalin toisilleen kuin viestikapulan. Kiivaasti tutkitaan niin sanottua MAPK-viestipolkua, jonka on havaittu jollakin tavalla kiertävän apoptoosin.

- Kun immuunisolu antaa syöpäsolulle kuolonviestin, syöpäsolu ohjaakin viestin tälle kasvutekijöiden käyttämälle viestipolulle. Se riehaannuttaa syöpäsolun hillittömään kasvuun, sillä tätä polkua normaalisti käyttävät MAP-kinaasit nimenomaan kiihdyttävät solujen kasvua, Eriksson kertoo.

Eriksson muistuttaa vielä, että apoptoosin epäonnistuminen koskee myös laajaa joukkoa muita sairauksia kuin syöpää. Esimerkiksi normaalit valkosolut tappavat itsensä apoptoottisesti, kun ne ovat tuhonneet jonkin viruksen tai bakteerin. Jos apoptoosi ei toimi, aktivoituneet valkosolut hyökkäävät elimistössä omia kudoksia vastaan ja seurauksena saattaa olla reuma tai jokin muu autoimmuunitauti.

Aids-tutkijat ovat puolestaan havainneet, että hi-virus toisaalta estää apoptoosin laukeamista niissä soluissa, joihin se on piiloutunut, ja toisaalta jollakin tuntemattomalla tavalla aiheuttaa apoptoosin muissa immuunijärjestelmän soluissa.

1970-luvulla pidettiin hölynpölynä

Apoptoosin käsite on ollut syöpätutkimukselle valtavan tärkeä. Jo 1980-luvulla ymmärrettiin, että pelkät p53-proteiinin mutaatiot eivät voi selittää kaikkia tutkimustuloksia, mutta apoptoosi muutti tulokset ymmärrettäviksi.

Uuden näkemyksen mukaan syöpä on, kuten kuuluisa yhdysvaltalainen syöpätutkija Robert Weiberg on todennut," se yksi kapinallinen solu", joka ei suostu kuolemaan. Normaalisti yksittäisten solujen on uhrauduttava muun elimistön hyväksi, mutta syövässä koko elimistö joutuu uhrautumaan syöpäsolun itsepintaisen elämänvimman takia.

Vaikka apoptoosi onkin nyt syöpätutkimuksen keskiössä, ilmiö on tunnettu vasta vähän aikaa, ja alun perin tiedemaailma suhtautui siihen varsin epäluuloisesti. Yksi tutkimuksen isistä on brittiläisen Cambridgen yliopiston Andrew Wyllie.

- Itse vakuutuin jo vuonna 1970 siitä, että solujen kuoleman on oltava geneettisesti säädeltyä, hän kertoo. Pari vuotta tuon jälkeen hän julkaisi yhdessä John Kerrin kanssa artikkelin apoptoosista British Journal of Cancerissa, jolloin termi nähtiin ensimmäisen kerran lääketieteellisessä julkaisussa. He eivät saaneet ajatukselleen tukea silloin eivätkä vielä pitkään aikaan. - Kommentit jakautuivat tasapuolisesti "tuo on täyttä hölynpölyä" ja "ainahan tuo on tiedetty" -leireihin, Wyllie muistelee.

Nyt tutkimuksesta jaetaan nobeleita

Apoptoositutkimus käynnistyi todella vasta 1980-luvun loppupuolella. Sitä edelsivät lukuisat eri puolilla maailmaa tehdyt yksittäiset havainnot.

Käänteentekeviin kuuluivat yhdysvaltalaisen Robert Horvitzin sukkulamatotutkimukset, joista hänet sekä matoja Cambridgessa tutkineet Sydney Brenner ja John Sulston palkitaan ensi viikolla lääketieteen nobelilla.

Caenorhabditis elegans -sukkulamadolla on koko elämänkaaren aikana yhteensä 1 090 solua, mutta näistä 131 kuolee apoptoottisesti, joten aikuinen yksilö koostuu vain 959 solusta.

Horvitzin ryhmä osoitti jo vuonna 1977, että sukkulamadon solut kuolevat geenien tiukasti kontrolloimina. Kun vielä havaittiin, että nisäkkäiden Bcl-2-proteiinit ja sukkumatojen ced-9-proteiinit toimivat aivan samoin apoptoosin estäjinä, alkoi hahmottua kuva yhtenäisestä järjestelmästä.

- Kaikkien aavistelujen ja hajahavaintojen takaa löytyi yksi, eri eläimille yhteinen mekanismi, kiteyttää Andrew Wyllie.

Nyt Wyllien ryhmä keskittyy selvittämään, miten solu tunnistaa dna:n kopiointivirheet ja miten se päättää, milloin on aika aloittaa apoptoosi. - Jos solusta puuttuu tiettyjä viestipolkuja, se sietää tavallista enemmän kopiointivirheitä. Silloin virheet voivat johtaa syöpään, Wyllie perustelee.

Jani Kaaro on vapaa tiedetoimittaja ja Tiede-lehden vakituinen avustaja.






Sisältö jatkuu mainoksen alla