Sars2-koronavirus elektronimikroskopiakuvassa kuolevan solun pinnalla. Kuva: NIAID / Wikimedia Commons

Viime viikolla julkaistiin – omasta mielestäni – yksi tämän vuoden merkittävimmistä koronavirusta valottavista tutkimuksista. Preprinttinä, eli toistaiseksi vertaisarviomattomana, julkaistu tutkimus kertoo meille paljon siitä, miksi aikanaan immuunijärjestelmän puolustuskykymme koronavirusta kohtaan tulee laskemaan. Lyhyesti: koronaviruksen mutaatioiden takia.

Tiedämme, että flunssaa aiheuttavat koronavirukset voivat tartuttaa ihmisen uudestaan vuoden tai muutaman kuluttua edellisestä tartunnasta. Yleensähän immuunipuolustus pystyy torjumaan taudinaiheuttajan uudet yrityksen tartuttaa, emmekä tienneet miten koronavirus kiertää immuunipuolustuksen.

Nyt meillä on hyvä veikkaus: viruksen hidas muuntuminen vuosien kuluessa.

Tutkijat tekivät klassisen aikasiirtokokeen (time-shift experiment): he selvittivät flunssaa aiheuttavan 229E-koronaviruksen proteiinirakenteen eri vuosilta ja sitten kokeilivat miten hyvin ihmisten veriplasman immuunisolut neutraloivat näitä viruksia. Oletettavasti nyt meitä kiusaava koronavirus toimii enemmän tai vähemmän samoin kuin harmittomammat sukulaisensa.

Aikasiirtokokeet ovat olleet loisten evoluution tutkimuksen keskeinen työkalu jo jonkin aikaa. Esimerkiksi vesikirppujen ja niiden loisten välistä evoluutiota on päästy tutkimaan, kun järven pohjasedimentistä on kerätty vesikirppujen lepomunia ja vesikirppujen loisien lepomuotoja eri ajanjaksoilta, herätetty isäntä ja loinen ja sitten annettu eri aikakausien loisien tartuttaa eri aikakausien isäntiä. Tämä mahdollistaa kokeellisen lähestymistavan menneeseen evoluutioon.

Koronavirus ja ihmisen seerumi tietenkin eroaa siitä, että ainoastaan virus käy vuosien aikana läpi evoluutiota, ihmiset säilyvät samana. Seerumi sen sijaan muuntuu kokemansa myötä: seerumi pystyy neutralisoimaan sellaisia koronaviruksia, jotka se on kohdannut aiemmin, koska sille on kehittynyt immmunologista muistia. Seerumin neutralisaatioaktiviteetti on myös suhteellisen hyvä – muttei täysin varma – mittari sille, että ihmisellä on immuunisuoja virusta vastaan.

Tutkijat sekvensoivat koronavirusnäytteitä vuodesta 1984 lähtien, eli selvittivät miten eri vuosien viruskantojen perimä on muuttunut. Sen jälkeen he valmistivat vuosien 1984, 1992, 2000, 2008 ja 2016 virusten piikkiproteiinia ja kokeilivat miten eri vuosina kerätyt seeruminäytteen neutralisoivat tätä piikkiproteiinia. Piikkiproteiini on koronaviruksen kuvissa ja kuvituksissa koronan synnyttävä proteiini, joka tarttuu kiinni isäntäsoluihin ja mahdollistaa viruksen tunkeutumisen soluun. Ihmisen neutralisoivat vasta-aineet tunnistavat piikkiproteiinin ja tarttuvat siihen kiinni estääkseen viruksen pääsyn soluihin.

Ensimmäiset hyväksytyt koronavirusrokotteet myös perustuvat juuri piikkiproteiiniin ja siihen, että ne luovat immuunivasteen tätä piikkiproteiinia vastaan.

Koronaviruksen piikkiproteiini muuntuu aika nopeasti. Tämä on ymmärrettävää, sillä kun virus on kerran tartuttanut ihmisen, tämä ihminen on poissa tulevien uhrien joukosta. Jos virus ei muunnu, viruksen loru on lopussa, kun se on polttanut isäntälaumansa loppuun. Jos virus sen sijaan muuntuu niin, että se pystyy tartuttamaan uudestaan ihmisiä, luonnonvalinta suosii sitä valtavan hyvin. Sanotaan siis, että viruksella on suuri valintapaine muuntua, kun se on tartuttanut suurimman osan ihmisistä.

Tutkijat huomasivat, että seerumien neutralisaatioaktiivisuus on voimakasta proteiineihin, jotka ovat kiertäneet ennen seeruminäytteen keruuta, mutta heikompi tuleviin. Esimerkiksi: vuonna 1985 kerätty seerumi neutralisoi voimakkaasti vuoden 1984 piikkiproteiinia, vähemmän vuoden 1992 piikkiä eikä käytännössä lainkaan myöhempiä. Tämä osoittaa selkeästi 229E-koronaviruksen antigeenien (eli vasta-aineiden tunnistamien molekyylien) evoluution. Se, että koronavirukset tartuttavat ihmiset uudestaan, ei johdu siis ihmisen immuunipuolustuksen muutoksista, vaan siitä että evoluution myötä koronavirukset pakenevat tunnistamiselta.

Tässä tutkimuksessa tutkittiin 229E-koronavirusta, joka aiheuttaa lievemmän taudin kuin SARS-CoV-2-virus, sekä vain yhtä viruksen proteiineista. Yleisesti immuunipuolustuksen voimakkuus saattaa riippua siitä kuinka vakava tauti on. Oletettavasti viruksen evoluutio ja immuunivasteen heikentyminen on vuosien prosessi. Lisäksi vaikka virus pystyisi aiheuttamaan tartunnan tai taudin, jäännösimmuniteettivastetta on varmaan vielä sen verran, että tauti on lievempi.

 

Viime viikolla nousi julkisuuteen myös ryminällä Iso-Britanniassa leviävä koronaviruksen muoto (jonka britit nimesivät kehityslinjaksi B.1.1.7). Britit ovat hyvin huolestuneita uudesta viruslinjasta ja monet Euroopan maat myös lopettivat hämmentävän nopeasti lennot Britanniasta.

Brittihallinnon hengitystievirusuhkaneuvonantoryhmä (NERVTAG) veti yhteen tähänastiset tiedot viruksen leviämisestä: genomisen tiedon perusteella uusi linja kasvaa 71% nopeammin kuin aiemmat, sen R-luku on 0.39-0.93 korkeampi kuin aiemmin leviävien viruslinjojen ja virustaakka tartunnan saavilla on hieman isompi kuin aiemmissa viruslinjoissa.

Ensimmäiset näytteet, jotka kuuluvat B.1.1.7-linjaan on havaittu 20. ja 21.9. ja se on tämän jälkeen nopeasti yleistynyt Lontoossa ja Kaakkois-Englannissa. Joulukuun alussa yli puolet tutkituista virusnäytteistä Lontoossa on tätä uutta linjaa. Nopea yleistyminen on herättänyt huolen, että tämä viruslinja lisääntyy ja leviää paljon nopeammin kuin aiemmat.

Havainnosta tekee uskottavan se, että se löydettiin alun perin vihjeen perusteella eikä sattumalta. Eteläafrikkalaiset tutkijat olivat huomanneet, että heillä N501Y-mutaatiota kantava viruskanta oli yleistynyt nopeasti. Kun he kysyivät briteiltä, että näkyykö tällaista heidän aineistossaan, britit huomasivat uuden linjan. Etelä-Afrikassa on siis havaittu samoja mutaatioita, mutta eri viruslinjassa - he ovat lähiaikoina julkaisemassa tietoja omista havainnoistaan.

B.1.1.7-linjan omalaatuinen piirre on se, että siinä on paljon enemmän muutoksia kuin voisi odottaa viruksen tähänastisen evoluution perusteella. 14 mutaatiota erottaa tämän linjan muista koronaviruksen kehityslinjoista. Koronaviruksen mutaatio on melko hidasta: siihen kertyy 1-2 muutosta kuukaudessa. Kokonaisuudessaan tällä hetkellä kiertävät viruslinjat eroavat suurimmillaan 22 mutaatiolla alkuperäisestä viruksesta.

Uuden viruslinjan erot sen lähimpiin sukulaisiin näkyy hätkähdyttävästi allaolevasta kuvaajasta: viruksen evoluutio on ollut tasaista ennen muutosta ja linjan evoluutio on tälläkin hetkellä tasaista. Jossain vaiheessa viruksen evoluutiota se on vain käynyt läpi nopean hyppäyksen.

Kuvaajassa näkyy x-akselilla kerättyjen näytteiden ajat ja y-akselilla geneettinen ero juureen, eli ensimmäisiin virusnäytteisiin. B.1.1.7-linjan muutos on yhtä nopeaa kuin linjassa, josta se on peräisin, mutta linjan syntyy liittyy hyppäys. Kuva: virological.ws /CC-BY-SA 3.0
Kuvaajassa näkyy x-akselilla kerättyjen näytteiden ajat ja y-akselilla geneettinen ero juureen, eli ensimmäisiin virusnäytteisiin. B.1.1.7-linjan muutos on yhtä nopeaa kuin linjassa, josta se on peräisin, mutta linjan syntyy liittyy hyppäys. Kuva: virological.ws /CC-BY-SA 3.0

Brittitutkijat spekuloivat mahdollisella syyllä, miten virus on syntynyt: immuunipuutostilasta kärsivät potilaat. Tiedämme, että virustartunnan saaneilla ihmisillä virusten monimuotoisuus on pientä. Koronavirus on yksijuosteinen RNA-virus, joten viruksessa tapahtuu paljon mutaatiota jatkuvasti. Kokonaisuudessaan viruksen evoluutio on hidasta, koska viruksella ei ole paljon varaa muuttua. Ihmisen sisällä menestyminen on haastavaa, koska immuunipuolustuksemme on heti viruksen kimpussa. Viruksella on aika kapea liikkumavara siitä, mitkä mutaatiot voivat jäädä henkiin. Käytännössä siis vain noin joka toisessa tai kolmannessa sukupolvessa tapahtuu mutaatio, joka pääsee leviämään eteenpäin.

Immuunikadosta kärsivät ihmiset voivat olla kuitenkin poikkeus. Koska heidän immuunipuolustus ei pysty suitsimaan koronavirusta, virukseen kohdistuva valinta on huomattavasti löysempää. Tämä mahdollistaa sen, että immuunikatopotilaan sisällä viruksesta tulee huomattavasti monimuotoisempi, siitä kehittyy hyvin erilaisia muunnoksia. Tartunnat myös yleensä voivat kestää näissä potilaissa pitkään ja virukset voivat lisääntyä viikkojen ajan - esimerkiksi eräässä tapauksessa tartunta kesti ainakin 103 päivää. (Tämä on eri asia kuin ns. long covid, jossa oireet jatkuvat pitkään, vaikka virus itsessään ei enää lisäänny.)

Kun immuunikatopotilaita sitten hoidetaan veriplasmalla, eli tartunnasta selviytyneistä ihmisistä hankituilla vasta-aineilla, viruksen aiemmin kokema löyhä valinta muuttuu yhtäkkiä hyvin tiukaksi. Tällöin monimuotoinen virusyhteisö ihmisen sisällä pienentyy. Tämä tiukka valinta voi nopeasti valikoida huomattavan erilaisen viruskannan, jolla saattaa olla vastustuskykyä joitain yksittäisiä ihmisen vasta-aineita kohtaan. On varmasti huomattavan harvinaista mutta mahdollista, että immuunikatopotilaasta lähtee tartunta eteenpäin tässä vaiheessa.

Tämä skenaario on tavallaan samanlainen kuin se, jota pelättiin minkkien kanssa: nopeasti muuttuva valinta voi nopeasti hypäyttää viruksen evoluutiota uuteen suuntaan. Minkeillä tämä ei nähtävästi toteutunut.

 

Kuinka merkittäviä muutokset sitten ovat? Brittitutkijoilla on vahva epäilys, että uusi viruslinja leviää tehokkaammin kuin aiemmat, mutta sen aiheuttaman taudin vakavuudessa ei ole eroja.

Kaikkia koronaviruksen perimässä tapahtuvia muutoksia tutkitaan tarkkaan ja niiden merkitystä arvioidaan laboratoriotutkimuksissa. Osa B.1.1.7-linjan muutoksista on jo tapahtunut erikseen muissa viruslinjoissa, mutta ne eivät ole vielä esiintyneet yhdessä samassa viruksessa.

Muutoksista kolme on mahdollisesti merkittäviä aiemman tiedon perusteella: N501Y on piikkiproteiinin siinä kohdassa, joka sitoutuu isäntäsoluun (receptor binding domain, RBD) ja sen on osoitettu laboratoriotutkimuksissa lisäävän sitoutumista ihmisen ACE2-proteiiniin. 69-70del on epäilty johtavan siihen, että jotkut ihmisen vasta-aineet eivät tunnista proteiinia. P681H puolestaan on ihmisen furiiniproteiinin sitoutumiskohdassa, joka on viruksen soluuntunkeutumisen kannalta olennainen kohta.

Huolestuttavaa on, että samaan virukseen on päätynyt useampi aiemmin merkittävänä pidetty muutos sekä havainto, että virus tuntuu yleistyvän nopeasti Englannin väestössä. Viruksen yleistyminen voi johtua muustakin kuin siitä, että virus leviää tehokkaammin. Esimerkiksi sattuma voi nopeastikin yleistää, joita virusmuotoja. Koska tämä linja on vakavin tähänastisista kehittyneistä viruslinjoista, siihen kohdistuu valtava tutkijoiden huomio. Näemme varmaan suhteellisen nopeastikin analyysejä siitä, että onko tämä viruslinja paremmin leviävä kuin aiemmat ja jos on, kuinka paljon.

 

Yleisesti ottaen se minkä tiedämme on vähemmän huolestuttavaa kuin se mitä emme tiedä. Pelkään, ettei se ole sattumaa, että uusi virusmuoto löytyi juuri Iso-Britanniasta. Iso-Britannialla on maailman kunnianhimoisin hanke koronavirusnäytteiden sekvenoimiseksi ja evoluution seuraamiseksi. Tällä hetkellä GISAID-tietokannassa on reilu neljännesmiljoona virusnäytettä ja niistä puolet on Iso-Britanniasta. Muualla Euroopassa sekvensointia on tehty huomattavasti vähemmän. Tähän mennessä uutisissa on mainittu, että B.1.1.7-linjaa on löytynyt ainakin Alankomaissa, Tanskassa ja Italiassa. Jos virusmuoto muodostaa yli puolet Lontoon tapauksista, niin on hankala nähdä, miten se ei olisi jo levinnyt yli Euroopan.

Tämän takia olen vähän skeptinen eurooppalaisia matkustusrajoituksia kohtaan: jos kiinnitämme huomiomme nyt Britteihin, uusi linja saattaa jo levitä muissa maissa ja muista maista. Sillä on tietenkin väliä leviääkö uutta viruslinjaa maiden välillä tuhansia, satoja, kymmeniä vai yksittäisiä tapauksia, ja väliaikaiset matkustusrajoitukset voivat antaa lisää aikaa pystyttää parempaa yhteistyötä viruksen leviämisen estämiseksi. Tällä hetkellä on tosin epäselvää, että mitä rajoitusten jälkeen ja lisäksi aiotaan tehdä.

Suomen tilannetta on vaikeampi arvioida, koska tänne on varmaankin liikettä Lontoosta vähemmän ja suomalaiset rajavalvonnat ovat olleet ehkä hieman tehokkaampia kuin Euroopassa muuten. Suomen koronavirussekvensointeja pyörittävä Teemu Smura kertoi sunnuntaina Twitterissä, että noin sadan loka-marraskuussa Suomessa analysoidun koronavirusnäytteen joukossa ei uutta B.1.1.7-linjaa ole näkynyt.

Uusien viruslinjojen kehittyminen ei myöskään ole erillään kaikesta muusta pandemianhallinnasta: esimerkiksi Iso-Britanniassa virus on levinnyt huomattavan laajalti. Mitä enemmän virus leviää, sitä enemmän sillä on mahdollisuuksia kehittyä uusiin suuntiin ja löytää tilanteita, joissa se voi nopeasti muuntua.

Relevantti kysymys nyt onkin kuinka monta muutosta koronaviruksen perimään voi kertyä ennen kuin se on niin erilainen, ettei ihmisen immuunipuolustus enää tunnista sitä samaksi virukseksi. Tähän emme tiedä vastausta.

Rokotteen suhteen en olisi kuitenkaan huolissani: RNA-rokotteeseen voidaan päivittää uusi viruksen perimä, jos ja kun merkittäviä muutoksia alkaa kertymään. Virusmutaatioiden seuraaminen voi valottaa sitä, että miten rokotetta pitää muuttaa. Avoin kysymys on kuinka usein kansalaiset joutuvat ottamaan uuden rokotteen.

 

 

Kommentit (3)

Sisältö jatkuu mainoksen alla
Sisältö jatkuu mainoksen alla
Seuraa 

Kaiken takana on loinen

Tuomas Aivelo on ekologian ja evoluutiobiologian tutkijatohtori Helsingin yliopistossa. Hän karkaa arjestaan tutkimaan Helsingin viemärirottia, punkkeja ja metsämyyriä Alpeille, pohtimaan biologian oppimista tai ihan vain ihastelemaan loisia.

Teemat

Hae blogista

Blogiarkisto

2018
2017
Heinäkuu
2016
2015
2014
Sisältö jatkuu mainoksen alla