Seuraa 
Viestejä18352

Muutaman viime vuoden aikana on näkynyt juttuja merforminin yllättävistä vaikutuksista elinikään, mutta mekanismeja ei ole tunnettu.

https://tieku.fi/ihminen/ikaantyminen/tuttu-laake-pidentaa-elamaa

https://suomenkuvalehti.fi/jutut/tiede/diabeteslaakkeella-nayttaa-olevan...

Tuossa linkit artikkeleihin vuodelta 2015 ja 2017.

Elinikää kaikilla eläimillä pidentävä vaikutus tuli 2014 julkaistun tutkimuksen myötä suuren yleisön tietoon ja aiheesta on uutisoitu tasaisesti maailmalla sittemmin.

Tiede tutkii ja löytää, taas hukassa olleista yhden makoisan mekanismin jo löydettyjen seuraksi.

Metforinin tiedetään olevan insuliiniherkistäjä, joka tehostaa insuliinin toimintaa. Metformiini myös mm. vaimentaa maksan harrastamaa glukoositehtailua.

AMPK, eli AMP-aktivoitu proteiinikinaasi on yksi metforemin kohde solun aineenvaihdunnan yleisregulaattorina, esim. mitokondraalisena säätelijänä.

Metforiinillä on yli 40 oletettua mekanismia, joukossa monta epigeneettistä säätelijää. Voisin kommentteihin kirjata pari mielenkiintoista.

Minusta mielenkiintoisin, jopa geeni-ilmentymisten edellä, on uusi löydös raudanpuutteen jäljittelystä solussa, eli metformiini saa solun käyttäytymään kuin sillä olisi vakava vajaus raudasta.

Syanobakteereiden käsittämätön kyky selviytyä ääriolosuhteissa on paljolti saman mekanismin ansiota.
Iron-starvation-induced protein A on moninainen syanobakteiden työkalu horrostamiseen, yhteyttämiseen sekä auringon aiheuttamien vaurioiden ehkäisyyn ja korjaamiseen. Saman työkalun avulla syanobakteerit sopeutuvat myös äärimmäiseen kylmyyteen ja ravinneköyhyyteen. Sillä on myös suoria vaikutuksia yhteyttämiseen.

Nähdäkseni metforminin kyky saada solut kättäytymään kuin rautavajareissa on sama mekanismi mitä syanobakteerit käyttävät. Metformiini saa siis solut jäljittelemään horrostamista. Tuo on se varsinainen filosofia mekanismissa eliniän kasvattamiseen.
Itse työssä on työkaluina mm. lukuisia peptidejä ja epigeneettisiä signalointeja, suoranainen kemiallisten mekanismien verkosto tuota horrostamista jäljittelemään.

Tuo se metformiinin vahvin syöpääkin vastustava voima taitaa olla.

https://www.sciencedaily.com/releases/2018/10/181025142013.htm

https://en.m.wikipedia.org/wiki/Iron-starvation-induced_protein_A

https://www.news-medical.net/amp/health/Metformin-Mechanism.aspx

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.12772

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5943638/

Noissa linkeistä rautanäännyttämisen mimikoinnista, syanobakteereista, maistiainen epigeneettisestä vaikutuksesta ja laajempi artikkeli vaikutuksista yleisesti ja niiden mekanismeista.

TAME (Targeting Aging with Metformin) on ohjelma mekanismien selvittämiseksi ja pian saadaan huomattava määrä laadukasta dataa mekanismien saloista.

Metformin on ansaitusti elämänvenytys-tutkimuksen toinen tähtihyökkäjä rapamycinin ohella.

MJ

Kommentit (7)

Minijehova
Seuraa 
Viestejä18352

En löytänyt millään haulla tätä samaa jo julkaisemaani tekstiä, missä harmittaa kommenttiosiossa ollut huomattavan syvälle menevä epigeneettinen peli, jota metfis pelaa.

Kaitpa kokeelliset elämänvenytyshoidot kuulostaa parin käyttäjän korvaan vaarallisilta, joten tarpeeton poisto on parasta mitä voi pässit tehdä.

Aloitin 1.4.2019 metformiinin. Ensimmäiset kaksi viikkoa meni 500mg vuorokaudessa, sitten nostin 2 x 500mg/vrk (aamu ja ilta 500mg).

Kokeilumielessä muutin annostusta niin että aamuisin menee 1000mg ja se sopi minulle varsn hyvin.

Nyt menee aamuisin gramma ja iltaisin 750mg ja alan olemaan kattoannoksessa. Saatan nostaa 2000mg saakka, mutta tuskin sen yli.

Labroja olen otattanút kahdet, kolmas kerta on viitisen viikon päästä.

En minä muita suosittele ostamaan pimeitä diabeteslääkkeitä, mutta minä teen minkä hyväksi koen. Itselläni on kiva testailla oikeaa dataa odotellessa. Onneksi julkinen terveydenhoito on avulias labroisa ja vastaavissa, eli jotain apua valtioltakin tulee projektiin.

Oli muuten ekoissa labroissa hieman kolesterolit koholla, ilmeisesti koska uskon rasvan ja sokerin olevan parasta ruokaa minulle. =D

Nyt olen sorvannut ruokavaliotani sopivasti (=olen lopettanut syömisen!), joten uskoisin kolesterolitasojenkin olevan taas la buenossa hapessa.

MJ

Minijehova
Seuraa 
Viestejä18352

Metformin Is a Direct SIRT1-Activating Compound: Computational Modeling and Experimental Validation

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2018.00657/full

Metformin has been proposed to exert indirect pleiotropy on core metabolic hallmarks of aging such as the insulin/IGF-1 and AMPK/mTOR signaling pathways (4) downstream of its primary inhibitory action on mitochondrial respiratory complex I. Alternatively, but not mutually exclusive, its capacity to operate as a poly-therapeutic anti-aging agent might involve the direct targeting of the biologic machinery of aging per se. A systematic chemoinformatics approach established to computationally predict metformin targets recently revealed that the salutary effects of metformin on human cellular aging might involve its direct binding to core chromatin modifiers of the aging epigenome (7, 8), such as the H3K27me3 demethylase KDM6A/UTX (9–11). The ability of metformin to directly interact with TGF-β1, thereby blocking its binding to TβRII and resulting in impaired downstream signaling (12), is another example of how metformin might exert pleiotropic effects on numerous (TGF-β1 hyperfunction-associated) aging diseases such as organ fibrosis and cancer, without necessarily involving changes in cellular bioenergetics.

SIRT1 is a member of the class III (NAD+-dependent) histone deacetylases (HDACs) that mimics most of the metabolic responses to calorie restriction and contributes to enhanced healthy aging, including a reduced incidence of cardiovascular and metabolic diseases, cancer, and neurodegeneration (13–17). The regulation of SIRT1 by metformin is an archetypal example of its ability to indirectly and directly impact the aging process. Because of its enzymatic requirement for NAD+, SIRT1 is commonly viewed as a unique energy sensor that couples its function to the NAD+/NADH ratio of the cell or organism (18–20). Accordingly, metformin-induced metabolic stress has been shown to induce SIRT1 expression and activity as a downstream consequence of AMPK activation-induced augmentation of cellular NAD+ levels (21–24). Although the striking similarity between the pleiotropic effects of metformin and the physiological consequences of SIRT1 activation might merely represent the overlapping metabolic effects of SIRT1 and AMPK activators (25, 26), we are beginning to uncover evidence on the occurrence of energy crisis (i.e., AMPK/mTOR)-independent agonist effects of metformin on SIRT1 activity (27–31). Nonetheless, both the putative molecular interactions on the atomic scale between metformin and SIRT1 and the mechanism of action of metformin as a direct modulator of SIRT1 activity remain elusive.

Here, we performed an in silico docking and molecular dynamics (MD) simulation study of the SIRT1-metformin complex coupled to laboratory-based experimental validation, aiming to interrogate the ability of metformin to directly enhance NAD+-dependent SIRT1 activity. Our findings present a first-in-class structural basis to understand the behavior of metformin as a direct SIRT1-activating compound.

TAMEn tuloksia odotellessa on hyvä tutkiskella yksittäisiä mekanismeja vanhenemiseen ja siihen liittyviin sairauksiin, joista yllä mainio esimerkki suorana (NAD+ riippuvaisen) SIRT1-geenin aktivaattorina.

MJ

Sisältö jatkuu mainoksen alla
Sisältö jatkuu mainoksen alla
Minijehova
Seuraa 
Viestejä18352

Anticancer activity of metformin: a systematic review of the literature

https://www.future-science.com/doi/10.2144/fsoa-2019-0053

Interestingly, the antidiabetic drug is receiving extensive attention as a potential anticancer treatment following retrospective reports that showed improved survival rate in different cancer types for diabetic patients using metformin. The drug is gaining international interest for its potential use to treat/prevent different types of cancer, cardiovascular disease, ageing and neurological disorders [13]. Data from in vitro and preclinical studies confirmed the anticancer activity of metformin against several types of cancer, which promoted the initiation of more than 55 clinical trials that aimed to investigate the potential anticancer effect of metformin against endometrial, prostate, pancreas, lung and breast cancer [14].

However, the underlying mechanism of action of how metformin exerts its anticancer activity is still not completely understood. Thus, the current manuscript is a systematic review of the literature that aims to analyze and characterize the different reported mechanisms of the anticancer activity of metformin.

Resultsien kiinnostavimmat kohdat otsikoina:

Confirmation of anti-angiogenic activity of metformin

LBK-dependent AMPK activation

Inhibition of STAT3 activation

Metformin antitumor activity is glucose dependent: high glucose improves metformin activity

Metformin antitumor activity is glucose dependent: low glucose improves metformin activity

(hauskasti menee nuo ristiin ja limittäin:)

Metformin causes apoptosis via inhibition of S1P

Metformin induces apoptosis via ERK, JNK and p38 AMPK-regulated pathways & mitochondrial ROS

Metformin targets miR-497-PELP1 to induce pyroptosis

Metformin modulates miR-192-5p-EFEMP1 & miR-584-3p-SCAMP3

Summary points

Metformin is a widely used antidiabetic drug that has been reported to have antiproliferative activity against several cancers.

The antiproliferative mechanism of metformin remains unclear.

This study investigates the reported mechanisms of action that may contribute to metformin’s antiproliferative activity.

Omana lisäyksenä tahtoisin korostaa mitokondriokompleksi ykkösen inhiboimista ja tuota mainittua rautavajarmimikointia, joka tulee lähinnä computational biology-puolelta.

Kompleksi ykkösen inhiboinnista kirjallisuuskatsausta ja pohdintaa:

Metformin-Induced Mitochondrial Complex I Inhibition: Facts, Uncertainties, and Consequences

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6304344/

On molekyylillä moninaiset kikat taistella syöpiä vastaan syövän kaikissa vaiheissa.

Ja syöpä on vain yksi lukuisista Metforminin targeteista.

MJ

Minijehova
Seuraa 
Viestejä18352

Pannaan nyt vielä katsausta kardiovaskulaariseen suojaan, joka on tärkeä osa kokonaiskuolleisuuden alenemista (lifespan) ja parantunutta loppupään terveyttä (healthspan):

Metformin and Cardiovascular Risk

http://www.diabetesincontrol.com/metformin-and-cardiovascular-risk/

Mechanisms of action of metformin with special reference to cardiovascular protection.

https://europepmc.org/article/PMC/6851752

Repurposing Metformin for Cardiovascular Disease (pdf)

https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.031735

More evidence of cardiovascular benefits of metformin reported

https://diabetes.medicinematters.com/metformin/sulfonylureas/more-eviden...

Support for metformin cardioprotective effect

https://diabetes.medicinematters.com/metformin/cardiovascular-outcomes/s...  .

Kokonaiskuolleisuuden laskemisesta suuri osa kuuluu syövän ja sydän- ja verisuonitautien vastustamisen alle.

Kardiovaskulaaripuolelta suurin osa on meta-analyysejä laajasta aineistosta, mutta on mekanistisiakin tutkimuksia jo löydettävissä.

Mechanisms of action of metformin with special reference to cardiovascular protection

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6851752/  

Kovin on mekanistisesti vastaavaa kuin syövänkin vastustaminen.

MJ

Minijehova
Seuraa 
Viestejä18352

Minua hieman masentaa vanhan ja turvalliseksi todetun molekyylin matkanopeus kohti ikäluokkalääkitystä, joka aloitetaan lähes kaikille 40ja 50 ikävuoden välissä.

Tulossa tuo on, mutta toivottoman hitaasti. Jo 2014 alettiin saamaan selvää dataa suojaavista mekanismeista ja hyvistä tuloksista muidenkin sairauksien kuin pelkän kakkostyypin diabeteksen hoidossa. Nyt on kuutisen vuotta ja kymmeniä tuhansia tutkimuksia saatu todistamaan teho ja turvallisuus, mutta ennen TAMEn valmistumista tuskin vielä aletaan määräämään vanhenemista, syöpiä tai sydän- ja verisuonitauteja vastustamaan, sillä se vaatii suuren muutoksen ajattelutavassa vanhenemista koskien; nythän vanhenemista ei pidetä sairautena tai edes kehityssuuntana, jota tarvitsisi hidastaa, vaan sitä pidetään jonain annettuna vakiona, joka pitää vain hyväksyä kaikkine oireistoineen.

Minusta tuo on outo suhtautuminen terveydentilan yleiseen heikkenemiseen, sillä siihen pystyy vaikuttamaan muutenkin kuin pelkillä elintavoilla.

Onneksi itseään saa melko vapaasti pitää koekaniinina ja ottaa etumatkaa sen 10-20 vuotta virallisiin suosituksiin nähden. :)

Silti on jotenkin sairasta, että kakkostyypin diabeteksen aiheuttaminen itselleen on tällä hetkellä ainoa keino päästä osalliseksi Metforminin muihin ominaisuuksiin, koska suomessa Metforminia määrätään vain ja ainoastaan kakkostyypin diabetekseen (ja ehkä osana joitain hedelmällisyyshoitokoktaileja).

MJ

Minijehova
Seuraa 
Viestejä18352

Minijehova kirjoitti:
Pannaan nyt vielä katsausta kardiovaskulaariseen suojaan, joka on tärkeä osa kokonaiskuolleisuuden alenemista (lifespan) ja parantunutta loppupään terveyttä (healthspan):

Metformin and Cardiovascular Risk

http://www.diabetesincontrol.com/metformin-and-cardiovascular-risk/

Mechanisms of action of metformin with special reference to cardiovascular protection.

https://europepmc.org/article/PMC/6851752

Repurposing Metformin for Cardiovascular Disease (pdf)

https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.031735

More evidence of cardiovascular benefits of metformin reported

https://diabetes.medicinematters.com/metformin/sulfonylureas/more-eviden...

Support for metformin cardioprotective effect

https://diabetes.medicinematters.com/metformin/cardiovascular-outcomes/s...  .

Kokonaiskuolleisuuden laskemisesta suuri osa kuuluu syövän ja sydän- ja verisuonitautien vastustamisen alle.

Kardiovaskulaaripuolelta suurin osa on meta-analyysejä laajasta aineistosta, mutta on mekanistisiakin tutkimuksia jo löydettävissä.

Mechanisms of action of metformin with special reference to cardiovascular protection

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6851752/  

Kovin on mekanistisesti vastaavaa kuin syövänkin vastustaminen.

Prkl, vika linkki oli väärä ja toisto ekasta.

Tässä oikea:

The pathophysiological basis of the protective effects of metformin in heart failure

https://phmd.pl/resources/html/article/details?id=152549&language=en

Ja bonus:

Metformin could ‘help millions with heart and circulatory disease’

https://www.nursingtimes.net/news/research-and-innovation/metformin-coul...

MJ

Minijehova
Seuraa 
Viestejä18352

Abstract

Aim

We tested the hypothesis that metformin may regress left ventricular hypertrophy (LVH) in patients who have coronary artery disease (CAD), with insulin resistance (IR) and/or pre-diabetes.

Methods and results

We randomly assigned 68 patients (mean age 65 ± 8 years) without diabetes who have CAD with IR and/or pre-diabetes to receive either metformin XL (2000 mg daily dose) or placebo for 12 months. Primary endpoint was change in left ventricular mass indexed to height1.7 (LVMI), assessed by magnetic resonance imaging. In the modified intention-to-treat analysis (n = 63), metformin treatment significantly reduced LVMI compared with placebo group (absolute mean difference −1.37 (95% confidence interval: −2.63 to −0.12, P = 0.033). Metformin also significantly reduced other secondary study endpoints such as: LVM (P = 0.032), body weight (P = 0.001), subcutaneous adipose tissue (P = 0.024), office systolic blood pressure (BP, P = 0.022) and concentration of thiobarbituric acid reactive substances, a biomarker for oxidative stress (P = 0.04). The glycated haemoglobin A1C concentration and fasting IR index did not differ between study groups at the end of the study.

Conclusion

Metformin treatment significantly reduced LVMI, LVM, office systolic BP, body weight, and oxidative stress. Although LVH is a good surrogate marker of cardiovascular (CV) outcome, conclusive evidence for the cardio-protective role of metformin is required from large CV outcomes trials.

A randomized controlled trial of metformin on left ventricular hypertrophy in patients with coronary artery disease without diabetes: the MET-REMODEL trial 

https://academic.oup.com/eurheartj/article/40/41/3409/5470456

LVH biomarkkerina.

MJ

Suosituimmat

Uusimmat

Sisältö jatkuu mainoksen alla

Uusimmat

Suosituimmat